¿Cuál es la prevalencia de Mycoplasma synoviae en ponedoras comerciales reportada en países bajos y en Colombia?

El Royal GD en países bajos reporto en 2023 una prevalencia del 73% de MS en ponedoras comerciales como las causantes del síndrome de EAA. En Colombia Ventura et al., 2012 reporto una prevalencia de 47.3%.

¿Qué tipos de daños causa Mycoplasma synoviae en la industria avícola y cómo afectan la producción de huevos?

Las cepas patogénicas de M synoviae (MS) causan considerables perdidas económicas en la industria avícola, es conocido que la bacteria es causante de dificultad respiratoria, sinovitis, aerosaculitis, y una fuerte disminución de la producción. Eun-Ok. J et al., 2014 observo anormalidades clasificados como EAA en ponedoras Hy Line de 55 semanas de edad, donde a partir de la semana 54 se presento una disminución en el porcentaje de producción del 86% al 74% durante 3 semanas. Los daños causados por las fisuras en el ápice de los huevos pasaron del 2.6% al 8.3%.

Mycoplasma synoviae en gallinas ponedoras

Q: ¿Por qué el huevo es considerado un 'Alimento Milagroso'?

El huevo es considerado como el “Alimento Milagroso” por que esta compuesto de 40 proteínas con una conformación estable de 9 aminoácidos, Y una proporción estable de ácidos grasos saturado e insaturados sin carbohidratos ni grasas trans, Además los huevos han sido reconocidos como alimento esencial por que tienen el mismo valor biológico que la leche materna[1].

Q: ¿Qué caracteriza a las Roturas en el Ápice de la Cascara de huevo (EAA) y cuál es su proporción de afectación?

Las Roturas en el Ápice de la Cascara (EAA) se caracterizan por que se presenta una capa rugosa en la superficie de la cascara, adelgazamiento de la capa paliseda de la cascara, Incremento en la traslucidez, grietas y rotura en el polo donde se encuentra la cámara de aire, la anomalías se limitan a el cono superior del huevo hasta aproximadamente 2 centímetros del ápice y casi siempre tienen una zona de demarcación muy clara, la proporción de huevos afectados esta entre el 12.3% al 25% [4].

Introducción

El huevo es considerado como el “Alimento Milagroso” por que esta compuesto de 40 proteínas con una conformación estable de 9 aminoácidos, Y una proporción estable de ácidos grasos saturado e insaturados sin carbohidratos ni grasas trans, Además los huevos han sido reconocidos como alimento esencial por que tienen el mismo valor biológico que la leche materna[1]. La producción mundial de huevos de mesa ha aumentado en un 24.4% en la ultima década, cifra que se espera aumente debido a la gran demanda de proteína de origen animal[2]. En Colombia las cifras reportadas en 2023 son de un crecimiento del 6% con una producción de 18.000 millones de huevos y un consumo perca pita de 335 huevos persona año, que los ubica entre entre los primeros lugares a nivel mundial en consumo de huevo[3].Una nueva patología que altera la calidad de huevo y la cascara ha incrementado su prevalencia. Esta se caracteriza por un adelgazamiento en la cascara generando traslucidez y grietas en el ápice, a esta alteración patológica se le denomina: Roturas en el Ápice de la Cascara (EAA: Por sus siglas en ingles)[4].

El Mycoplasma synoviae es considerado el segundo Mycoplasma mas importante que afecta a las aves, especialmente a las ponedoras comerciales y las reproductoras[5]. El es el causante de enfermedad respiratoria que provoca decomisos por aerosaculitis aunque la mayoría de las infecciones por esta bacteria son subclínicas. El M.synoviae también causa sinovitis en los pollos y los pavos[6]. Se ha reportado el efecto del M.synoviae sobre el porcentaje de producción en las parvadas donde se observo la disminución en un 10% en este parámetro[7].

Las Roturas en el Ápice de la Cascara (EAA) se caracterizan por que se presenta una capa rugosa en la superficie de la cascara, adelgazamiento de la capa paliseda de la cascara, Incremento en la traslucidez, grietas y rotura en el polo donde se encuentra la cámara de aire, la anomalías se limitan a el cono superior del huevo hasta aproximadamente 2 centímetros del ápice y casi siempre tienen una zona de demarcación muy clara, la proporción de huevos afectados esta entre el 12.3% al 25% [4].

Los antibióticos macrolidos se caracterizan por tener de 12 a 16 anillos de lactona unidos por puentes de nitrógeno, la Tylvalosina (TVN)(3-acetyl-4 isovaleril tartrato de tilosina) esta clasificado como un miembro semisintetico compuesto de 16 anillos recientemente aprobado para su uso en aves y cerdos[8].La TVN es rápidamente absorbida luego de ser administrada vía oral, Las concentraciones plasmáticas se evidencia a la hora de ser administrado y se concentra en la bilis, el bazo, el hígado y los pulmones hasta 12 horas después de ser administrado [8].La TVN es altamente activa in vitro contra Mycoplasma synoviae [9].

El objetivo de esta revisión sistemática es determinar el daño causado por una infección en el oviducto por Mycoplasma synoviae y el efecto sobre la calidad de huevo y consecuentemente analizar el efecto de la Tylvalosina (TVN) como tratamiento para el Las Roturas en el Ápice de la Cascara (EAA).

Mycoplasma synoviae

El Mycoplasma synoviae (MS) es un mycoplasma aviar de tipo patogénico que se encuentra ampliamente distribuido a nivel mundial, El Royal GD en países bajos reporto en 2023 una prevalencia del 73% de MS en ponedoras comerciales[10] como las causantes del síndrome de EAA. En Colombia Ventura et al., 2012[11] reporto una prevalencia de 47.3%.

Roturas en el Ápice de la Cascara (EAA)

Las cepas patogénicas de M synoviae (MS) causan considerables perdidas económicas en la industria avícola, es conocido que la bacteria es causante de dificultad respiratoria, sinovitis, aerosaculitis, y una fuerte disminución de la producción [12]. La infección mas frecuente ocurre de forma sub-clínica dependiendo de la prevalencia y de el tropismo de las cepas de MS que causa las roturas en el ápice de la cascara(EAA)[13].

El EAA se caracteriza por que altera la conformación de la cascara cambiando su superficie la cual se adelgaza e incrementa su traslucidez por cambios en la capa paliseda, se presentan grietas y roturas en el ápice hasta por un diámetro de dos centímetros [14]. Por otra parte se observan cambios muy significativos en la calidad de la albumina que pasa de 90.1 UH a el tercer dia de la infección a 74.2 UH séptimo dia post infección (UH: Unidades Haugh) [6].

Figura 1. Roturas en el Ápice de la Cascara Por M synoviae

Disminución en el Porcentaje de Producción

Kursa et al., 2019[14] reporto las variaciones en los porcentajes de producción al retar aves comerciales de 22 semanas de vida (2 semanas en producción) con cepas patogénicas de MS con una dosis de 0,4 ml x 10⁴, En los resultados reportados se aislaron las cepas patogénicas de MS (MS/3L, MS/KG1) de la tráquea a los 14 días y en oviducto a la 8 semanas post infección. Igualmente los porcentajes de producción fueron menos el 24% al dia 21 y 20.4% al dia 42, se observo una disminución en % de producción diaria del 11% comparada con el grupo control.(ver Figura N. 2)

Figura 2. Diminución en % de Producción(Kursa et al., 2019)

Eficacia terapéutica de la tylvalosina(tvn) en aves positivas a mycoplasma synoviae, un enfoque del efecto clinico sobre la calidad de huevo (síndrome EAA) en la ponedora comercial - Image 2

^{Tomado de (Kursa et al. 2019) https://doi.org/10.1186/s12917-018-1758-8}

Eun-Ok. J et al., 2014[15] observo anormalidades clasificados como EAA en ponedoras Hy Line de 55 semanas de edad, donde a partir de la semana 54 se presento una disminución en el porcentaje de producción del 86% al 74% durante 3 semanas. los daños causados por las fisuras en el ápice de los huevos pasaron del 2.6% al 8.3%. con un pico de aumento de la mortalidad a la semana 57. En el trabajo realizado por Feverwee et al., 2009 [4] se demostró que al infectar aves con M synoviae se producían los siguientes cambios en el porcentaje de producción, Aves grupo control negativo 75%, Infectadas intratraquealmente con M synoviae 49%, infectadas concomitantemente con M synoviae + el virus de la bronquitis infecciosa 54% dichos porcentajes se afectaron a partir del dia 21 post inoculación y el daño en huevos por EAA reportado fue del 12,7%.

Tylvalosina (TVN)(3-acetyl-4 isovaleril tartrato de tilosina)

El termino Macrolido se define como(por sus siglas en ingles: Macro, large, olide) una macromolécula caracterizada por tener de 12 a 16 anillos de lactona atados por dobles uniones de átomos nitrógeno unidos por enlaces de azucares. La Tylvalosina (TVN) es el nuevo miembro de los Macrolidos que posee 16 anillos de lactona macro cíclica recientemente aprobado para su uso en aves y cerdos[8].Los Macrolidos inhiben la síntesis proteica de forma reversible cuando se unen a las subunidad ribosomal 50S, Por lo tanto se inhibe el proceso de transpeptidacion y translocación causando una unión incompleta de la cadena de polipéptidos bacterianos ese proceso se realiza en su a unión al sitio 23S rRNA de la unidad 50S ribosomal[8].La Tylvalosina tartrato se absorbe rápidamente luego de su administración oral debido a la rapidez de metabolización del 3-O-acetyltylosina. En aves el pico de concentración plasmático máximo se logra luego de 1 hora post administración [16].La TVN presenta altas concentraciones a 25mg/kg en la bilis, bazo, pulmón, e hígado. Es detectada por mas de 12 horas luego de su administración [17-18]. La Tylvalosina es altamente activa in vitro contra Mycoplasma synoviae (Cerda et al., 2002 [9]).

Revisión Sistemática Eficacia Terapéutica de la Tylvalosina(TVN), Tylosina Y Tilmicosina, frente a cepas de Mycolasma synoviae

Materiales y Métodos

Revisión de literatura

Se realizaron búsquedas electrónicas y físicas y en bases de datos vía internet de la información publicada entre enero del 2015 a diciembre del 2023 en las siguientes paginas de investigación: PubMed, Scinece Direct, Google Academic, Research and Gates, Google, CAB Abstract, y se llevo a cabo una revision sistemática de los articulos relevantes que respondieran a la pregunta primaria.

La combinación de las palabras claves de la pregunta primaria fueron las siguientes: {( Tylvalosin OR Eficacia of Tylvalosin OR (3-acetyl-4 isovaleril tartrato of tylosin) Tylosin, Tilmicosin AND Againts to strains of Mycoplasma synoviae (OR) M synoviae in Layers OR Hens OR bredeer chikens)}. Se identificaron 29 referencias relacionadas con las palabras de búsqueda, se tuvieron en cuanta los manuscritos escritos en idioma ingles, español y portugués, Los criterios de inclusión de los articulos seleccionados fueron los siguientes:

- Las aves evaluadas debían ser positivas a Mycoplasma synoviae
- Se debía informar el MIC (La Concentración Minima Inhibitoria) del comparativo entre los 3 macrolidos, Tylvalosina, Tylosina, Tilmicosina - Se debe informa el MIC 90% de los tres antibióticos macrolidos para realizar esl trabajo estadístico.

Extracción de datos

Se uso el MIC 90% (MIC₉₀ reportado por cada antibiótico entre los grupos tratados y positivos a Mycoplasma synoviae, en el cual se realizo un ANOVA(Análisis de varianza) con un valor de P< 0.05 por la prueba de tukey.

La búsqueda inicial de las bases de datos arrojo un resultado de 29 estudios que cumplieron con los parámetros de investigación validados, en la primera fase de selección se eliminaron 23 articulos, 20 informaban efectos para Mycoplasma gallisepticum, 1 habla de Farmacocinética/Faramcodinamica de la spiramicina, 1 realiza trabajo contra Clostridium spp y 1 investiga el efecto con la vacuna de M synoviae , Por lo tanto se elijieron 6 articulos para realizar la revision sistemática.

Tabla 1. Concentracion Minima Ihnibitoria al 90% (MIC90) Para cepas de Mycoplasma synoviae frente a los antibioticos Macrolidos

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Resultados

Se calcularon los datos reportados en la Tabla 1. MIC₉₀. para analizar el efecto comparativo de la potencia de los 3 antibióticos macrolidos por un Anova de análisis de medias comparativas por la prueba de Tukey a P< 0.05 Stargraphics centurión XVI.El cual arrojo que al comparar los MIC de los 3 antibióticos para la Tylvalosina tartrato fue de 0.063mg/ml, para la Tylosina tartrato fue de 0.41mg/ml y para la Tilmicosina fue de 6.085mg/ml P=0007 (Diferencia altamente significativa)(Ver Figura. 2).

Tomando como base que la Tylvalosina es el Macrolido mas potente frente a los cultivos de M synoviae se realizo un análisis comparativo por la zona de cada país para observar la potencia con respecto a los MIC₉₀ lo cual reporto los análisis de sensibilidad de acuerdo a grupos homogéneos por la prueba de Tukey P< 0.05 el cual reporta a Inglaterra como el menor con in MIC de 0.007 mg/ml y a china con 0.135 mg/ml con un valor de P= 0.0097 (Diferencia altamente significativa)(Ver tabla. 2).

Figura 2. Análisis comparativo entre las tres medias de MIC₉₀ Tukey HSD (IC 95%)

Eficacia terapéutica de la tylvalosina(tvn) en aves positivas a mycoplasma synoviae, un enfoque del efecto clinico sobre la calidad de huevo (síndrome EAA) en la ponedora comercial - Image 5

^{(P=0.0007) Diferencia altamente significativa}

Tabla 2. Pruebas de Múltiple Rangos para Tylvalosina por Zona

Zona	Casos	Medias-MIC 90
INGLATERRA	1	0,007
AFRICA-EGIPTO	1	0,015
ASIA-THAILANDIA	6	0,015
EUROPA-CENTRAL	1	0,025
SUR AMERICA-CERDA	10	0,063
CHINA	6	0,135

^{(P=0.0097 ) Diferencia significativa entre zonas Positivas a M synoviae}

Discusión

Se ha demostrado que el Mycoplasma synoviae disminuye fuertemente el % producción como lo demostró Kursa et al., 2019 el 24% , Eun-Ok. J et al., 2014 con el 12% y Feverwee et al., 2009 con el 22% y además esos disminuciones se presentan con daños el la calidad de la cascara y el albumen o EAA(Roturas en el Ápice de la Cascara) que fueron informadas por Feverwee & ladman., 2009 donde se infectaron aves con M synoviae a los 21 días post infección el % EAA fue del 7% y en las aves desafiadas con M synoviae+ Bronquitis Infecciosa D1466 de EAA fue del 14%, además la resistencia de la cascara pasa de un valor del grupo control de 35.6 Nwt(Newtons) a 31.7 Nwt del grupo con M synoviae Feverwee & ladman., 2009 demostraron que se presentaba 12.7% de EAA por una disminución de 110 mm entre la cascara de huevo del grupo control y el grupo desafiado, esta disminución se presento en la capa paliseda y las Unidades Haugh pasaron de 90.1 a el 74.2 (-15.9 UH), Posiblemente el cambio tan dastrico en los parámetros se deba a una fuerte inflamación en el oviducto y especialmente en el útero donde se encuentra la glándula cascarogenea que es donde se forma la cascara del huevo, también se observa un sinergismos con E coli con aumento en mortalidad por contaminación secundaria reportado por Feberwee J. J. de Wit et al., 2007 del 7.81 % lo anterior por una incapacidad del sistema inmune de responder adecuadamente a los retos bacterianos. La falta de homogeneidad en los parámetros zootécnicos se debe a la divergencia en la patogenicidad del M synoviae, como lo demostró Lockaby.S et al.,1998 [24] al inocular reproducutoras con 6 cepas patogénicas de MS, los resultados demostraron marcadas diferencias en su invasión, especialmente las lesiones causadas por la cepa K1968 en los órganos viscerales y el oviducto, el anterior impacto se debe a la alta variación antigénica que se presenta en el gen vlhA demostrado por Slavec. B et al., 2011 [25]. Estos estudios demostraron que la parte terminal de la proteína MSPB que expresa el gen vlhA puede recombianr con un Pseudogenes en un proceso llamado de convencion génica y que al sufrir estos cambios en la conversión, expresa genes VlhA con mayor patogenicidad y diferencias en su nueva conformación, la anterior demuestra la gran variedad de cepas de M synoviae que se generan en las diferentes áreas geográficas donde se presente el desafío por diferencias en su manejo y control; debido a esta alta diversidad génica y el cambio en su patogenicidad es necesario realizar un control adecuado del impacto que el MS en el oviducto alterando la calidad de huevo, lo anterior justifica analizar los cambios producidos por nuevas herramientas farmacológicas para el tratamiento en los últimos 10 años con la aparición de nuevas moléculas, entre ellas la Tylvalosina (TVN). Una de las variables que se debe utilizar para evaluar la efectividad de un antibiótico antimycoplasmico es la Potencia, esta se demuestra haciendo los cultivos y enfretando dichas cepas ala Máxima Concentración Inhibitoria al 90% (Concentración máxima a la que se inhibe el crecimiento del 90% de las cepas de M synoviae), El cultivo para el crecimiento del M synoviae se realiza mediante el método usando el medio de Frey [26].En el presente estudio se reportaron los MIC₉₀de los antibióticos macrolidos(Tylvalosina, Tylosina, Tilmicosina) en la tabla 1. se reporta una alta sensibilidad parala Tylvalosina de 0.06 mg/ml, media para la Tylosina 0.41mg/ml, y baja para la tilmicosina 6.08mg/ml (P=0.0007), esos valores son similares a los reportados en varios trabajos de investigación especialmente el reportado por Limpavithayakul.L et al., 2023[19], en donde se compara la eficacia de la Ttylvalosina con 0.0195 mg/ml Vs el de la Tylosina con 0.156mg/ml ; es muy interesante la alta sensibilidad de la Tylvalosina frente a las cepas de M synoviae; esa alta potencia es posible que se deba a la alta capacidad de la TVN de traspasar la membrana lipídica de las mebranas biológicas [27]. generando una alta concentración del antibiótico en los tejidos objetivos, como lo demostró Fatma.I et al., 2015, Ammar H., 2016 donde al usar una dosis de 25mg/k de TVN el C_maxdosificando un dia fue de 1.2 mg/ml y al usarlo 3 días consecutivos fiu de 4.1 mg/ml en suero sanguineo y en la concentración en pulmón fue de 6.9mg/ml, los datos anteriores demuestran que la TVN es altamente activa para eliminar el Mycoplasma synoviae y consecuentemente mejorar la calidad de huevo al no estar presente la bacteria en el tejido reproductivo del aves. De acuerdo a lo expuesto por Sumano.L & Gutierrez.; 2005[28] donde se considera como requisito minimo para que un antibacteriano sea eficaz debe por lo menos lograr el doble del CMI₉₀ por lo menos en la mitad del tiempo entre las redosificaciones del antibiótico, por lo tanto la TVN a 25mg/k usada en el agua de bebida cuya C_max es 1.2 mg/ml supera ampliamente el MIC₉₀de 0.063 mg/ml que es 19 veces el MIC₉₀ lo que garantiza la eliminación del Mycoplasma synoviae a esa dosis y por es vía de administración.

Conclusiones

El Mycoplasma synoviae es el causante de un daño en el ápice de los huevos de 12.7% y una disminución en la producción del 24%, el pico máximo de este impacto patológico se presenta alos 21 días post infección, en esta revision sistemática se evaluaron los antibióticos macrolidos frente a cepas de desafío mundial publicadas entre 2015-2023 donde el MIC₉₀ mas bajo fue el del Tylvalosina (TVN)(3-acetyl-4 isovaleril tartrato de tilosina) con 0.063 mg/ml, lo que es superado en aproximadamente 20 MIC₉₀ cuando el antibiótico es administrado vía oral(agua de bebida) a 25mg/kg, reportando un C_maxde 1.2 mg/ml; convirtiéndolo en una herramienta farmacológica muy útil para el control y tratamiento del M synoviae.

Declaración de Conflicto de Intereses
El autor declara que no tiene conflicto de intereses.