Fosfomicina sodica una realidad en avicultura

Estudios realizados en campo desde el 2003 en aves demuestran que la Fosfomicina sódica tiene una rápida y buena absorción intestinal y una muy buena solubilidad a diferencia de las demas sales de fosfomicina tiene ventajas gravitantes económicamente con igual acción que las demas sales de Fosfomicina.

Origen y estructura química

La fosfomicina fue descubierta en España en 1966 por la investigación adelantada entre la Compañia Española de Penicilina y Antibióticos y Merck Sharp & Dohme de Estados Unidos, se obtuvo por la fermentación de Streptomyces fradiae inicialmente para luego obtenerse a partir de Streptomyces virichromogenes y Streptomyces wedmorensis. El antibiótico actualmente se produce por la epoxidación esteroselectiva de microorganismos como Pseudomonas, Alcaligenes, Flavobacterium, Aeromonas y Corynebacterium.

Presenta una estructura química diferente a la de otros antibióticos de uso común en la práctica clínica, la fosfomicina es el L - (cis) - 1,2 ácido epoxypropilfosfónico, este es un ácido bivalente de bajo peso molecular el cual forma con facilidad sales orgánicas e inorgánicas empleandose la sal sódica o disódica y cálcica en terapéutica, actualmente se encuentra un vehículo hecho con base en trometamina. La molécula presenta un grupo epóxido que no es común a otros antibióticos, el que determina su actividad antibacterial, sumado a lo anterior el átomo de fósforo presente en la molécula se une directamente al átomo de carbono no empleando un puente de oxigeno como es común en compuestos de fósforo inorgánico. Posee homología estructural con el fosfoenolpiruvato.

La sal sódica o disódica es la utilizada para la administración por vía parenteral, pero estudios experimentales de laboratorio y campo demuestran que se puede utilizar por via oral con igual perfomance que sales primariamente descubiertas y utilizadas por esta via . Mientras que la sal trometamol (trometamina [trihidroximetil-aminometano]) y la sal cálcica se utilizan para la administración oral solamente .

Figura a: Estructura química de Fosfomicina Figura b: estructura quimica de fosfomicina trometamol

Mecanismo de acción

La fosfomicina inhibe uno de los primeros pasos de la síntesis de precursores de los peptidoglicanos, donde su analogía estructural con el fosfoenolpiruvato (PEP) le permite una unión covalente irreversible a la enzima bacteriana fosfoenolpiruvato-transferasa, inactivándola. De esta manera no puede tener lugar la reacción de la uridindifosfato-N-acetilglucosamina con el fosfoenolpiruvato, reacción que constituye el primer paso de la síntesis de la pared celular bacteriana. Aunque la fosfomicina se une a otras enzimas dependientes del fosfoenolpiruvato, no lo hace de forma irreversible. La inhibición de la síntesis de peptidoglicanos origina una acumulación de los nucleótidos precursores con la correspondiente inactivación de la bacteria.

La fosfomicina se incorpora dentro de las bacterias susceptibles por medio de los sistemas de transporte de la L -(glicerolfosfato (-GP)) y el sistema activo de captación de las hexosas lo cual permite aumentar el espectro de acción cuando a la molécula se le adicionan azucares como D-Glucosa-6-Fosfato, que capacitan y mejoran estos sistemas de transporte.

La fosfomicina no interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimático ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina como sustrato.

Mas detallado: La fosfomicina inhibe la unión del piruvato con la N - acetilglucosamina. Para la síntesis de la pared, se separa el grupo -O-PO3H2 del fosfoenolpiruvato, uniéndose el C2 del piruvato a un oxigeno de la N - acetilglucosamina. En las células eucariotas, en cambio, el oxigeno queda unido al C2, separándose solamente el fosfato P03H2. La fosfomicina tiene en su molécula la secuencia -O-C-P-, que es diferente de la secuencia -C-O-P- del fosfoenolpiruvato. Este hecho explica la alta selectividad de la fosfomicina, que inhibe la utilización del fosfoenolpiruvato en la síntesis de la pared (donde la enzima rompe la unión O-C) y no en el metabolismo de las células eucariotas (donde las enzimas rompen la unión O-P).

Resistencias bacterianas

El tipo de resistencia bacteriana más frecuente es la natural o cromosómica. Es debida a la incapacidad de penetración del antibiótico en el interior de la bacteria al carecer ésta de los sistemas de transporte del L-a-glicerofosfato y la hexosa-fosfato. En casi todas las poblaciones bacterianas existen mutantes espontáneas resistentes en un solo escalón.

Otro tipo de resistencia de localización cromosómica es la adquirida, en función de la cual cepas originariamente fosfomicinsensibles pasan a ser resistentes en uno o varios escalones.

La resistencia mediada por plásmidos es de localización extracromosómica y actúa induciendo la conjugación de fosfomicina con ácido glucurónico dando lugar a un compuesto inactivo. Fosfomicina no posee resistencia cruzada con ningún otro antibiótico.

Espectro de actividad

Es un antibiótico de amplio espectro,. Posee una actividad intrínseca in vitro moderada que en general es algo mayor frente a bacterias grampositivas.

Produce efecto bactericida frente a las bacterias que se encuentran en fase de crecimiento, pero es inactiva frente a las bacterias en fase de reposo.

Entre los cocos grampositivos es activo frente a Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas productoras de betalactamasas y a menudo cepas meticilín-resistentes, aunque no es infrecuente encontrar cepas resistentes entre los estafilococos coagulasa negativos. Es menos activo frente a Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos. Entre estos últimos, el grupo de los enterococos muestra un elevado porcentaje de capas resistentes.
Entre los bacilos gramnegativos aerobios es activo frente a Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Vibrio y Aeromonas, presentando una CMI frente al 90% de cepas inferior a 8 mg/ml. Por el contrario, su actividad es inconstante por la aparición de resistencias frente a Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia. La CMI frente a Neisseria y Haemophilus es de 32 mg/ml. Es inactivo frente a otras especies de Pseudomonas, así como frente a Acinetobacter calcoaceticus, Alcaligenes y Moraxella.
En lo que respecta a los anaerobios, la fosfomicina es activo frente a la mayoría de cepas de Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Fusobacterium, Clostridium, Bifidobacterium y Actinomyces, e inactivo frente a Bacteroides.

La sal trometamol de fosfomicina tiene el mismo espectro que la forma de administración intravenosa, aunque la actividad in vitro es aproximadamente la mitad de la presentada por la sal cálcica.

La fosfomicina, posee la capacidad para minimizar las lesiones lisosomales en células pancreáticas cuando se ha inducido pancreatitis aguda en ratones, alteración de los niveles de citokinas en pacientes que presentan infección por virus linfotrópico humano tipo 1 el cual esta asociado al cuadro clínico de mielopatia y pareseis espatica tropical con lo cual se demuestra que la fosfomicina tiene un efecto inmunomodulador.

Fosfomicina sodica una realidad en avicultura - Image 2

Farmacocinética

Se administra por vía intramuscular, intravenosa y oral

§ Por vía intramuscular la absorción es rápida y completa.

§ Por via oral se administra en dos formas distintas:

ü la sal cálcica, cuya absorción es incompleta con una biodisponibilidad del 20%-30% y

ü la sal trometamol mucho mejor absorbida que presenta una biodisponibilidad superior al 40%.

La administración oral al igual que en otros antibióticos se caracteriza por gran variabilidad entre las diferentes especies encontrándose que en ratones, ratas y perros se presenta un rango de absorción de la dosis administrada del 50 a 80%, mientras que para el hombre en ayunas su biodisponibilidad absoluta es del 37% - 40% reduciéndose al 30% cuando el fármaco se administra con una comida razón por la cual actualmente se le adiciona trometamina lo cual permite incrementar este valor. Por lo tanto la sal trometamol debe administrarse con el estómago vacío, ya que la presencia de alimentos reduce su tasa de absorción y por tanto su biodisponibilidad.

La absorción oral de la fosfomicina en perros y ratas se lleva a cabo a lo largo del tracto gastrointestinal siendo mayor en el duodeno que en el yeyuno, íleon y colon. No se presenta inactivación por el jugo gástrico y su absorción no es influenciada por la presencia de alimento.

Una dosis oral de 500 mg produce al cabo de dos horas un nivel máximo en sangre de aproximadamente 4 mcg/ml, cuando se comparó este valor con el obtenido con la administración de una dosis de 1 g se observó que aumentaba moderadamente la concentración obtenida en sangre evidenciando que el incremento de la concentración en sangre no era proporcional al incremento de la dosis significando que no hay una relación directa entre la cantidad suministrada y la absorción, posteriormente se encontró que no hubo diferencias significativas en las concentraciones séricas obtenidas en ayuno o en los diferentes estados de la digestión.

La administración parenteral intramuscular o intravenosa permite una buena correlación entre las concentraciones sanguíneas alcanzadas y la dosis administrada. La concentración alcanzada en sangre para la aplicación intramuscular depende en forma directa de la cantidad administrada encontrándose que con dosis de 0.25, 0.5, 1 y 2 g se alcanzaron concentraciones de 8, 17, 28 y 45 mcg/ml respectivamente transcurrida una hora de administración, posteriormente los valores obtenidos en sangre disminuyeron a 1.6, 3.4, 7.8 y 11.0 mcg/ml medido a las seis horas de haberse administrado. La administración intramuscular continua con intervalos de 6 horas produjo una ligera acumulación. Dosis de 1g repetida cada seis horas logro concentraciones de 40 mcg/ml y cuando fue de 2 g la dosis el valor logrado en sangre fue de 60 mcg/ml.

La administración intravenosa directa de 0.25, 0.5,1 y 2 g en dosis únicas produjo picos máximos de concentración de fosfomicina a los 15 minutos pos administración siendo de 12, 28, 46 y 88 mcg/ml. estas concentraciones obtenidas son aproximadamente el doble de las obtenidas luego de una administración intramuscular.

Debido al pequeño tamaño de su molécula difunde muy bien a tejidos, pasando la barrera placentaria (el nivel en el líquido amniótico es equivalente al de la sangre materna) y moderadamente la barrera hematoencefálica. También se encuentran niveles terapéuticos en orina, linfa, líquido pleural, articular, pulmón, humor acuoso, tejido linfático, hueso, próstata, vesículas seminales, secreciones bronquiales y fluidos purulentos.

La Fosfomicina circula en plasma prácticamente de forma libre, presentando una unión a proteínas plasmáticas inferior al 5%.

Su biodisponibilidad después de administración parenteral corresponde a un modelo abierto bicompartimental. El tiempo de vida de este antibiótico en sangre es de 2 horas de vida, siendo mayor que el de otros antibióticos como son la ampicilina y carbenicilina. El volumen de distribución aparente de la fosfomicina es mayor de 20 lts, valor más alto que el total del fluido extracelular lo que indica que difunde al interior de las células. La fosfomicina no se fija a las proteínas plasmáticas y por lo tanto se hace disponible totalmente en forma activa.

En la tabla 1 se expresa la concentración plasmática máxima alcanzada por vía oral e intravenosa.

Es excretada del organismo principalmente por filtración glomerular sin presentarse secreción tubular o reabsorción por lo que la depuración renal es similar a la de la creatinina.

La fosfomicina no representa transformación metabólica y es excretada en la orina en forma activa, la cantidad excretada depende principalmente de la forma de administración, cuando se emplea una administración parenteral un 85 al 95% de la dosis es excretada en orina alcanzando concentraciones urinarias del orden de 1000 a 3000 mcg/ml. Cuando se administra en forma oral una tercera parte de la cantidad absorbida es eliminada por orina mientras la otra lo hace por heces.

Cuando la sal trometamol se administra por vía parenteral o por vía oral, presenta cierta eliminación biliar de forma activa sin metabolizar para volver a reabsorberse en el intestino. Esta circulación enterohepática explica la aparición de un pico sérico secundario.

En caso de insuficiencia renal, cuando la tasa de filtración glomerular se sitúa entre 20-40 ml/min se aconseja administrar un 75% de la dosis normal, y cuando ésta es inferior a 10 ml/min se aconseja reducir la posología hasta un 25% de la dosis normalmente administrada.

Fosfomicina sodica una realidad en avicultura - Image 3

Tabla 1

En la tabla 2 se exponen los principales parámetros farmacocinéticos de fosfomicina.

Tabla 2

Principales parámetros farmacocinéticos de fosfomicina

Dosificación recomendadas comercialmente:

Solución Inyectable de Fosfomicina sódica 100 mg/ml

Aves: 1 ml/ 15 Kg de peso vivo durante 3 - 5 días en forma consecutiva, la aplicación puede hacerse cada 12 - 24 horas dependiendo del criterio del médico veterinario.

En humanos las dosis son de 500-1.000 mg cada 8 horas por vía oral y el doble por vía parenteral. Por vía oral solo se alcanzan niveles útiles en orina.

Reacciones adversas

La fosfomicina no presenta toxicidad aguda, y en general es un fármaco bien tolerado, aunque ocasionalmente puede producir algunos efectos adversos de escasa entidad.

Los más frecuentes son los gastrointestinales, sobre todo cuando se administra por vía oral, en forma de heces blandas, diarrea, náuseas y vómitos.

También se ha descrito hipersensibilidad en forma de anafilaxia, otros autores mencionan que no la hay. Las alteraciones hematológicas: eosinofilia y trombocitosis, alteraciones de la función hepática de carácter leve, sobre todo de la transaminasa glutámico oxalacética (SGOT) y transaminasa glutámico piruvica (SGPT) y sobreinfecciones causadas por bacterias resistentes o levaduras.

La dosis letal de la sal sódica oral en el ratón fue de 4000 mg/kg luego de ser suministrada intraperitonealmente, mientras que para la sal cálcica suministrada vía oral fue de 20000 mg/kg. La toxicidad crónica evaluada en ratones, ratas y perros no evidenció efectos a largo plazo.

Su alto grado de seguridad le permite ser empleado en infecciones pediátricas evidenciando su efecto terapéutico en septicemias e infecciones periféricas.

Fosfomicina es un antibiótico que en principio no está contraindicado en la gestación. La FDA tiene incluida a la fosfomicina en la categoría B, respecto a efectos en la gestación; en la que por un lado se mencionan los fármacos que han sido probados en animales y no han producido malformaciones, aunque no se dispone de datos en humanos; y por otro lado se incluyen en este apartado fármacos que producen teratogenicidad en animales pero no ha sido confirmada la misma en humanos.

Aunque en resientes estudios, en el que se evaluó el efecto teratogénico para las dos sales suministrándolas en forma intra-venosa y oral en períodos críticos de gestación en dos especies animales (conejos y ratones) con dosis de 240 mg/kg/día no demostró efecto, así mismo un estudio hecho con 949 conejos y en 1415 ratones evaluando lesiones microscópicas macroscópicas en tejido visceral y esquelético de las crías concluyeron que no hubo efecto teratogénico y podía ser usado sin riesgo durante la preñez.

Interacciones

La fosfomicina asociado con aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina presenta una acción sinérgica, con mayor absorción oral. Así también se ha demostrado su capacidad cito protectora ante el efecto de drogas antineoplásicas y antibióticos neurotóxicos, por lo ello la asociación con Cisplatino, aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B provee de una menor ototoxicidad y nefrotoxicidad de estos fármacos.

La administración simultánea de fosfomicina con cimetidina incrementa la tasa de absorción del antibiótico debido a la elevación de pH gástrico que produce cimetidina. Por el contrario, cuando se administra junto con metroclopramida disminuye la fracción absorbida de fosfomicina, probablemente por competición en el lugar donde se realiza la absorción.

Asociado a glucopéptidos no siempre presenta acción sinérgica.

No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos. Y se ha observado bajísimos e invariables índices de resistencia en las últimas décadas, en medicina humana.

Estudios experimentales

En medicina humana, un estudio en el que se evaluó la respuesta al tratamiento por vía oral con fosfomicina sódica en pacientes con infección nosocomial del tracto urinario portadores de sonda vesical, donde la dosis utilizada fue 2 g cada seis horas por 10 días por vía oral, mostró como resultado un mayor decremento de la sintomatología del grupo que recibió fosfomicina por la vía parenteral comparando con el grupo que recibió fosfomicina por vía oral como tratamiento (p < 0.005).

Los gérmenes aislados fueron Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, Cándida albicans, Proteus spp. y Enterobacter. El número de cultivos positivos disminuyó 30/30 en ambos grupos de tratamiento al inicio del estudio, 5 para el grupo de administración vía oral y 11 para el grupo tratado por vía parenteral ( p < 0.005 ). Aunque la erradicación bacteriológica resultó superior a favor de la vía parenteral, la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.10).

Se concluyó que la tolerancia de la fosfomicina, cuando es utilizada por vía oral, fue en general, buena aunque como ocurre con los demás antibióticos de amplio espectro, produce a veces emisión de heces blandas; y que presenta un perfil de eficacia clínica, bacteriológica de seguridad adecuada.

En medicina veterinaria, se experimentó administrando una dosis de 150 ppm de fosfomicina en el agua de bebida a un lote de pollos infectados por vía intracecal, con el serotipo patógeno para aves E. coli 078:K80, durante 5 dias, el cual mejoró significativamente los índices productivos de los pollos como son la ganancia media diaria y el peso vivo. Concluyendo que la eficacia terapéutica para infecciones por E. coli es alta.

Estudios realizados demuestran que en los pollos broiler alcanza una alta concentración plasmática y un rápido aclaramiento del organismo, por lo que una vez retirado el medicamento, no presenta ningún residuo en las partes comestibles de los animales que pudieran suponer un foco de contaminación y que induzca la aparición de alergias a medicamentos.

En otro estudio cuyo objetivo fue evaluar la sensibilidad de 28 cepas de S. gallinarum biovariedad gallinarum, aisladas de casos de tifosis aviar en aves comerciales de postura, frente a diferentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento de esta enfermedad (Ampicilina, Norfloxacina, Fosfomicina, Gentamicina, Tetraciclina, Sulfadiazina-Trimetoprim y Kanamicina); dio como resultado que en sólo dos casos la sensibilidad de los aislamientos a los antimicrobianos evaluados fue superior o igual al 90 %, Fosfomicina y Sulfadiazina-Trimetoprim. La Gentamicina, la Norfloxacina y la Tetraciclina presentaron una resistencia mayor al 30 %. La Fosfomicina y la combinación Sulfadiazina + Trimetoprim parecerían ser los antimicrobianos de elección para el tratamiento de tifosis aviar, ya que solo una de las cepas estudiadas presentó resistencia a la Fosfomicina y dos cepas a la combinación antimicrobiana.

ESTUDIO IN VITRO REALIZADO EN EL LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD EN LABORATORIOS DROGAVET SAC

Se realizó un estudio in vitro, en el cual se comparó la actividad antibiótica de la fosfomicina sódica, asociada a otros antibióticos, utilizando la Prueba de Difusión por disco. Donde los discos antimicrobianos fueron cargados con diferentes concentraciones y combinaciones de antibióticos; y la interacción de estas substancias fue observada en cepas de Staphyloccocus aureus ATCC 25923 y Escherichia coli ATCC 25922. Los halos de inhibición obtenidos fueron evaluados según los estándares de la NCCLS/CLSI. Los resultados fueron los siguientes:

Antibiótico	CEPA
*S. aureus* ATCC 25923 (mm)	E. coli ATCC 25922 (mm)
Fosfomicina Sódica 10 %	32	28
Fosfomicina Sódica 10 % + Tilosina tartrato 5%	34	26
Fosfomicina 10 % + Trimetoprim 2.5 %	24	28
Ciprofloxacina 20 %	24	30
Doxiciclina 20% + Ciprofloxacina 20%	24	36
Amoxicilina 20 % + Ciprofloxacina 20 %	29	34
Fosfomicina Sódica 10 % + Ciprofloxacina 10 %	34	37

Antibiótico	Potencia	Resistente	Susceptible	ATCC 25922	ATCC 25923
Fosfomicina	200 ug	≤ 12 mm	³ 16 mm	22 - 30	25 - 33
Ciprofloxacina Amoxicilina	5 ug 25 ug	≤ 15 mm ≤ 11 mm	³ 21 mm ³ 14 mm	30 - 40	22 - 30
Trimetoprim	5 ug	≤ 10 mm	³ 16 mm	21 - 28	19 - 26
Tilosina	150 ug	≤ 11 mm	³ 14 mm
Doxiciclina	30 ug	≤ 12 mm	³ 16 mm	18 - 24	23 - 29

VENTAJAS: FOSFOMICINA SODICA

Rápida absorción y biodisponibilidad.
Menor concentración de principio activo en la dosificación por ende menor costo., ,porque la dosis recomendada es de solo de 10 mg/kg de peso vivo y la Fosfomicina cálcica es de 40 mg / kg de peso vivo
Estable a diferentes Ph., y no solo actua en medio acido .
El incremento de la concentración (mayor dosis) no es proporcional con la concentración sanguínea por ende no es peligroso a mayor dosis (intoxicación).
Su absorción no es influenciada por la presencia de alimento.
Su tamaño molecular permite una alta difusión a través de líquidos y tejidos corporales.
No presenta transformación metabólica y es eliminada por la orina y heces como tal en 48 horas.
Es un antibiótico de acción sinérgica con otros antibióticos.

La Fosfomicina sódica posee una mayor solubilidad en el agua de bebida, comparada con otras Fosfomicinas.

El efecto antibacteriano de la fosfomicina no presenta ventaja alguna respecto a otras drogas, pero no presenta resistencia ni hipersensibilidad cruzada con otros antibacterianos. Por estos motivos, la fosfomicina es considerada una droga de segundo orden, pero que puede ser de gran utilidad en veterinaria, por resistencia bacteriana o efectos adversos, las drogas de primera línea no son aplicables o han fracasado.