Uso de dosis farmacológicas de zinc y cobre en lechones destetados: Una revisión.

En la naturaleza, el destete es un proceso lento que asegura la aclimatación de la cría al cambio del consumo de leche al consumo de alimentos sólidos, sin embargo los métodos modernos de producción de cerdo requieren destetes tempranos, de entre 14 y 32 días de vida, por lo que es común que se presente estrés al momento del destete (Vondruskova et al., 2010). El estrés en lechones destetados es debido principalmente a la separación de sus madres, la mezcla con camadas no desconocidas, el cambio de la fuente de alimento, el cambio de corral, etc. Estos cambios pueden conducir a un retraso en el crecimiento, a la reducción de la eficiencia de la alimentación y afectar las funciones inmunológicas en el animal, cambios en las estructuras intestinales y aumento de la incidencia de diarreas. Se ha reportado que alrededor del 11% de la tasa de mortalidad en lechones post destete se debe a la incidencia de diarrea (Owusu-Asiedu et al., 2003 ). Para disminuir la incidencia de diarrea posterior al destete, el manejo nutricional puede ser una estrategia importante.

Existe una estrecha relación entre la nutrición y la patología digestiva del lechón, y ante la creciente restricción o prohibición del uso de antibióticos como promotores del crecimiento en la alimentación de cerdos, se ha despertado un gran interés para comprobar la eficacia de distintos aditivos administrados al  alimento con fines terapéuticos capaces de sustituir sistemáticamente a los antidiarréicos y promotores de crecimiento prohibidos actualmente o en un futuro próximo (Riopérez y Rodriguez, 2005).

El óxido de zinc y sulfato de cobre se han utilizado en la dieta de los cerdos destetados para aliviar el estrés al destete y mejorar los sistemas inmunitarios debilitados y los trastornos digestivos. La dosis farmacológica de 2000–4000 ppm de óxido de zinc  y de 125-250 ppm de sulfato de cobre son usadas como sustituto de los antibióticos en la alimentación de lechones y se ha reportado como resultado un mayor crecimiento y digestibilidad de los nutrientes (Cho et al., 2015; Milani et al., 2017), el presente artículo hace una revisión sobre el uso de zinc y cobre a concentraciones farmacológicas en la alimentación de lechones destetados.

1.1 Esencialidad.
El zinc y cobre en la alimentación de cerdos se compone del contenido en los ingredientes de la dieta más el zinc y cobre en forma mineral agregado como suplemento para satisfacer las necesidades nutricionales del cerdo. El contenido de zinc en los alimentos integrales para cerdos suele ser de hasta 150 ppm (Gaudré, 2015), y de cobre es de 5 a 6 ppm (NRC, 1998).

El cobre absorbido es transportado al hígado a través de la vena porta, la ceruloplasmina es una cuproproteína con actividad enzimática y es la principal proteína trasportadora del cobre en la sangre, el cobre viaja hasta el hígado donde puede ser almacenado (el hígado es el órgano que más almacena cobre), usado para la síntesis de diferentes enzimas oxidativas relacionadas con el metabolismo de la energía (Miller et al., 1979), maduración y estabilidad del colágeno y elastina (necesarias la firmeza del hueso y tejido conectivo), pigmentación,  metabolismo del hierro, síntesis de hemoglobina, ceruloplasmina, o eliminado vía biliar y excretado en las heces. Deficiencias de cobre resultan en desordenes cardiovasculares, depigmentación de piel y pelo,  postración (cerdos), pobre movilización de hierro (anemia), anormalidades esqueléticas (arqueamiento de piernas) y respuesta inmune deficiente y pobre queratización y síntesis de colágeno, elastina y mielina.

El zinc es un componente funcional de metaloenzimas involucradas en la síntesis de ADN, ARN, ácidos nucleicos y proteínas. Así mismo, el zinc también es un regulador de la función del sistema inmunológico, los cerdos que reciben una dieta deficiente en zinc manifiestan los siguientes signos clínicos, en orden de aparición: disminución de la ingesta de agua y pérdida de apetito, depresión del crecimiento, paraqueratosis, pérdida y decoloración de pelaje, letargo, y finalmente muerte (Smith et al. 1961). La parakeratosis es el signo clínico patognomónico de la deficiencia de zinc, se manifiesta en deficiencia crónica, se caracteriza por mostrar placas enrojecidas y luego costras negras sobre la piel. Estas placas se ven primero en las extremidades anteriores y posteriores, pero luego se unen progresivamente y se extienden al resto del cuerpo a medida que la deficiencia se generaliza (Smith et al. 1961). Los signos cutáneos de esta enfermedad por deficiencia de zinc se pueden resolver rápidamente corrigiendo la ingesta de zinc en la dieta; solo toma de 2 a 4 semanas en un tratamiento sin deficiencia de zinc en la dieta para que los cerdos recuperen su estado de salud normal (Gaudré, 2015). Russell McDowell (2003) confirmó que la pérdida de apetito es uno de los signos más evidentes y tempranos de la deficiencia de zinc, e informó que el mismo efecto es observable en otras especies animales.

1.2 Interacción entre zinc y cobre
Las propiedades físicas y químicas de los minerales son resultado de la configuración de sus electrones, los cuales definen el potencial de su ionización y la energía necesaria para removerlos (Clydesdale, 1988), por lo tanto elementos con un lugar cercano en la tabla periódica y valencias similares, como el cobre y el zinc, tienen propiedades físicas y químicas similares y compiten por los lugares de absorción en los sistemas biológicos.

El nivel máximo tolerable de cobre en cerdos es 250 ppm, cuando se sobre pasa dicha concentración se presenta toxicidad crónica cuyos síntomas suelen ser la acumulación gradual de Cu en hígado, disminución del crecimiento, necrosis en hígado, hemoglobinemia, hemoglobinuria, anorexia, sed excesiva, orina oscura y muerte. (NRC, 2005). En cambio, los cerdos pueden tolerar una sobrecarga muy alta de zinc en la dieta, el nivel máximo tolerable en cerdos adultos se estima en 1000 ppm de zinc en el alimento durante varias semanas y los síntomas de toxicidad comienzan a mostrar a partir de las 2000 ppm (NRC, 2005). El principal efecto tóxico del exceso de zinc en la dieta es en realidad una deficiencia de cobre inducida. En cerdos la absorción del cobre y el zinc ocurre en el intestino delgado, en el interior de las células intestinales el cobre es ligado a metalotioneinas, las cuales son proteínas ricas en cisteína capaces de ligarse con metales pesados como el zinc y el cobre, por lo que niveles altos de zinc en la dieta pueden reducir la absorción de cobre, las proteínas se mantienen en los enterocitos en respuesta a la sobrecarga de zinc en la dieta, por lo que también habrá concomitantemente más cobre almacenado en los enterocitos, lo que deja menos cobre disponible para el resto del cuerpo.  Sin embargo, el riesgo de toxicidad del zinc se considera relativamente mínimo y, casi con seguridad, depende de varios factores no relacionados con la dieta, como la edad, la etapa de crecimiento y la forma de suministro de zinc en la dieta (Russell McDowell, 2003).

En contraparte, Wooten et al. (1996) reportaron que la ceruloplasmina es la principal cuproproteína en el calostro y leche, su contenido depende de la concentración de zinc en la dieta de la madre y siempre es mayor en el calostro que en la leche (Hill et al., 1983). Chang et al. (1975) reportaron que en cerdos neonatales se tiene poca o nula actividad de ceruloplasmina al nacimiento y aproximadamente a las 15 horas la actividad de esta enzima comienza a desarrollarse, por lo que la ingesta de zinc en la madre es fundamental para evitar la deficiencia de cobre en lechones lactantes.
 

1.3 Uso en niveles farmacológicos
El ZnO se emplea en grandes dosis de hasta 3000 mg / kg para la prevención y el tratamiento de la diarrea en lechones destetados (Shen et al., 2014; Cho et al., 2015). Se ha reportado que dosis altas de ZnO (2500–3000 ppm) poseen propiedades antimicrobianas y pueden aliviar la diarrea al reducir la enterotoxigencia de la colonización de E. coli y la población bacteriana en el tracto gastrointestinal (Fairbrother et al., 2005 ). La razón para el uso de grandes dosis de ZnO es que la mayor parte del ZnO se solubiliza en el estómago debido al pH ácido y solo una pequeña cantidad de Zn insoluble en forma de iones de Zn llega al intestino, que es un sitio activo de acción. Dichos efectos beneficiosos de la suplementación farmacológica con ZnO en las dietas han sido efectivos hasta 3 semanas después del destete, luego se observaron efectos adversos debidos a la toxicidad (Janczyk et al., 2013 , Starke et al., 2014 ). Sin embargo, debido a la baja absorción, alrededor del 80% de la ZnO se excreta en las heces (Buff et al., 2005).  Las dosis farmacológicas de zinc superan con creces los niveles tóxicos para cerdos adultos, pero estos no se ofrecen por más de 2 a 3 semanas. Además, este suministro dietético viene en la forma de óxido de zinc, que es menos biodisponible que la forma de sulfato de zinc (NRC, 2005). El mecanismo propuesto por algunos investigadores para mejorar el rendimiento del crecimiento es la mejora de la función y la morfología intestinal, la mejora de la capacidad antioxidante y la restauración de la integridad de la barrera mucosa en lechones destetados y el alivio de la diarrea (Trckova et al., 2015 ; Zhu et al., 2017). 

El sulfato de cobre, en cambio, puede ser utilizado en cantidades superiores al requerimiento durante todo el ciclo productivo, pudiendo tener efecto sinérgico con el uso de antibióticos, a mediados del siglo XX se observó  por primera vez que cerdos con tubería de cobre para el agua de bebida crecieron más rápido que aquellos que no tuvieron acceso a cobre extra (Barber et al. 1957), el sulfato de cobre se sabe que tiene propiedades antibacterianas limitadas, es constantemente utilizado como agente antifúngico y tiene una acción aditiva con antibióticos (Roof y Mahan, 1982), la mayoría de los estudios coincide que concentraciones farmacológicas de 125 a 250 ppm de cobre, en forma de sulfato de cobre, es efectiva como promotor de crecimiento, pero concentraciónes por encima o por debajo no tienen el mismo efecto (Acda y Chae, 2007). En gestación y lactancia se sugiere que una alta concentración de cobre, por encima del requerimiento, en el alimento de las cerdas para mejorar el peso al nacimiento y al destete (Cromwell et al. 1993). Cuando se da entre 100 y 250 ppm puede estimular el crecimiento en cerdos, efecto que es más evidente en lechones destetados, pero la razón de ésta mejora se desconoce, ya que parece que el efecto no sólo es como antibacteriano, en lechones  una inyección intravenosa de histidinato de cobre por 18 días, mejoraron ganancia de peso y actividad mitogénica del serum (Zhou et al., 1994), lo que sugiere que el cobre actúa también de forma sistémica.

Sin embargo se ha demostrado que el uso de sulfato de cobre y óxido de zinc no tiene un efecto aditivo sobre la respuesta productiva de los lechones (Tabla 1), lo cual pudiera ser debido al efecto antagonista entre los dos microminerales.

Tabla 1. Interacción de dosis farmacológicas de cobre y zinc en lechones destetados

1.4 Efectos sobre el medio ambiente
La suplementación de óxido de zinc o sulfato de cobre a dosis farmacológica podría causar un exceso de Zn y Cu en heces y por lo tanto la contaminación del medio ambiente, Carlson et al. (2004) informaron que la excreción fecal de zinc estaba directamente relacionada con la cantidad de zinc consumida. El Zn puede ser tóxico para los microorganismos y las plantas debido a su acumulación en el suelo, especialmente en las áreas de producción intensiva de cerdos (Gräber et al., 2005). Los metales pesados se pueden filtrar y contaminar el suelo de las zonas donde se produce cerdo, López et al (2000) observaron una acumulación alta de zinc y cobre en el hígado de bovinos en pastoreo cercanos a zonas de producción de cerdo en la zona de Galicia.

Sin embargo las dosis farmacológicas de zinc y cobre en la producción porcina son utilizadas únicamente durante las primeras 3 semanas después del destete, el consumo en dicha etapa es cercano a los 8 kg y no representa más del 3% del total de alimento que requiere el cerdo para llegar a peso de venta. La contaminación de cobre y zinc por desechos de la industria porcina es alto, pero el uso de zn y cu a niveles farmacológicos en lechones no incrementa sustancialmente la concentración de estos en los desechos de toda la granja, sin embargo las nuevas tecnologías apuntan al uso eficaz de minerales en la alimentación de cerdos para reducir su efecto contaminante en el ciclo completo de la producción de cerdo.

1.5 Uso de nanoparticulas.
El zinc y cobre suministrado en la alimentación de cerdos, solo se absorbe alrededor del 20% y el 80% restante se excreta en las heces (Buff et al., 2005, Wang et al., 2012). Por tal motivo es de interés reducir el uso de dosis altas de zinc y cobre en la alimentación de cerdos y aumentar el efecto biológico de dichos microminerales para reducir la incidencia de diarrea. En los últimos años, se han probado nanopartículas de cobre y zinc. Las nanopartículas se consideran partículas menores a 100 nanómetros (nm) (Rasmussen et al., 2010 , Zhao et al., 2014), en comparación con las partículas de óxido de zinc y sulfato de cobre utilizadas en dosis farmacológicas en las dietas de cerdos destetados, las nanopartículas de zinc y cobre tienen un tamaño de partículas más pequeño, un mayor número de partículas por unidad de unidad y un área de superficie específica más alta (Maldonado-Lara et al., 2017, Milani et al., 2011, Swain et al., 2016), siendo más reactivos en sistemas químicos y biológicos. Además, las nanopartículas cruzan barreras biológicas más fácilmente como el intestino (Buzea et al., 2007 ).

Morales et al. (2012) demostraron que la suplementación dietética con 110 ppm de la forma modificada en nanoprticulas de ZnO mejoró el rendimiento del crecimiento de los cerdos de 42 a 63 días de edad, Hongfu (2008) estudió el efecto de Nano-ZnO en el rendimiento del crecimiento de los lechones destetados y la tasa de diarrea y las dosis reducidas de nZnO (200, 400, 600 ppm) como sustituto de las dosis altas de ZnO inorgánico (3,000 ppm) e informó que el tratamiento basal Las dietas suplementadas con 400 ppm de ZnO NP redujeron la tasa de diarrea en un 49,1%, lo que mostró una diferencia no significativa con los lechones suplementados con 3,000 ppm de ZnO.  Así mismo Wang et al. (2012) demostraron que el uso de 100 ppm de nanopartículas de quitosano con cobre mejoran el consumo de alimento, eficiencia alimenticia y reducen la incidencia de diarrea.

La nanociencia está en sus inicios en el campo de la nutrición mineral y se requieren más trabajos para comprender sus efectos, su sitio y mecanismo de absorción, las bases moleculares de distribución y el modo de acción. Los estudios de expresión génica también pueden diseñarse según los resultados de diferentes estudios y pueden compararse con el nivel de expresión de las fuentes convencionales de nano minerales para conocer su efectividad.